缺觉四天诱发全身炎症风暴

缺觉四天诱发全身炎症风暴！睡眠对大多数动物来说都是头等大事，人的一生约有1/3在睡梦中度过。要睡这么多觉，自然是因为睡觉有其必要，睡眠对免疫调节、认知表现、代谢等多种生物过程有重要作用，长时间的睡眠剥夺（SD）可导致多种模式动物的过早死亡。

知晓这一切但昨天还是熬夜了的

（其实平常也有在熬）

奇点糕颤抖点开了《细胞》新发的论文……

北京生物研究所张二荃团队设计了一种全新的睡眠剥夺实验方法，能令小鼠在96%的时间内能保持清醒。小鼠如是无眠4天之后，即表现出严重的全身炎症反应和多脏器衰竭，约80%死亡。

机制上，睡眠不足会增加脑内前列腺素D2（PGD₂）产生和经血脑屏障（BBB）的外流，并在外周引发细胞因子风暴。

参考资料

为了研究缺觉的影响，其实科学家已经发明出来了蛮多

折磨小鼠

标准实验方法，不过这些方法并不能够有效地长期抑制所有睡眠模式。

为了找到新方法，研究者们首先分析了大量小鼠睡眠/觉醒周期的活动视频，他们发现，当小鼠进入睡眠状态的时候，会采取一个低头蜷缩的姿势。针对这个动作，研究者们在鼠笼中放入约8mm高的浅水，水刚好没到小鼠的脚踝，这样在小鼠要睡着的时候，身体蜷缩，鼻子就会碰到水面从而醒来。这种方法被研究者命名为“curling prevention by water” （CPW）。

根据脑电图/肌电图（EEG/EMG）的记录，

小鼠在CPW中，可每天保持约1400分钟清醒，也就是96%的时间都清醒。

平均下来，和对照组小鼠相比，CPW小鼠失去了约95%的非快速眼动睡眠（NREM）和83%的快速眼动睡眠（REM）。

CPW

随后研究者对小鼠执行了4天的CPW，可怕的是，约有80%小鼠在睡眠剥夺开始后72-96小时死亡。

在死亡之前，这些小鼠行为上无法保持平衡、对轻微触摸刺激没有反应，病理检查发现它们的肝脏、脾脏、肺、肾等多个器官都表现出了组织损伤。

少数存活下来的小鼠状态也并不好，它们的血清丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）和尿素显著升高。这些数据表明，

长期的睡眠剥夺会导致危及生命的多器官功能障碍综合征（MODS）

。

睡眠剥夺（SD）小鼠很快开始大量死亡

研究者分析了睡眠剥夺48小时的小鼠的组织病理，观察到了中性粒细胞向肝脏浸润增加。结合显著的器官损伤，研究者猜测，小鼠可能遭受了严重的细胞因子风暴。在人类中，细胞因子风暴表现为促炎细胞因子的过度释放，并引起器官损伤乃至死亡。

研究者监测了小鼠在睡眠剥夺期间27种细胞因子水平的变化，果然观察到随着睡眠剥夺的进行，大多数促炎细胞因子上调，尤其是IL-6和IL-17A。它们两位都是细胞因子风暴的深度参与者，IL-6甚至还是治疗的主要靶点之一。

使用其他实验方法剥夺小鼠睡眠，同样能够观察到促炎细胞因子的升高。看来，“不睡”并不用很彻底，就能带来炎症。

随着睡眠剥夺，促炎细胞因子水平上调

当使用对乙酰氨基酚（APAP）或皮质酮治疗，小鼠因睡眠剥夺死亡的状况就好转了很多。

抗炎治疗后，小鼠因睡眠剥夺死亡的比例下降了

那么缺乏睡眠究竟是如何导致全身炎症的呢？

考虑到睡眠终究是一种大脑行为，研究者决定从脑中寻找答案。此前有研究证实，血脑屏障的外排是由内源性生物钟调节的，因此会表现出昼夜节律。但是在睡眠剥夺小鼠中，节律明显减弱，取而代之的是ATP结合盒（ABC）转运蛋白介导的外排整体增加了。

挨个排查了ABC转运蛋白的底物，再结合APAP和皮质酮的作用对象，研究者们把目光放到了前列腺素上，前列腺素D2（PGD₂）是睡眠促进的最有效的内源性物质之一。

简单来说，睡眠剥夺会导致小鼠脑内PGD₂积累和ABBC4介导的血脑屏障外排增加，这些PGD₂与G蛋白偶联受体DP1作用，促进促炎细胞因子释放，引起细胞因子风暴，导致外周中性粒细胞积累和多器官功能障碍综合征。

睡眠剥夺导致免疫失衡的机制

虽然咱们日常生活里大概率不会碰到这么极端的无眠状况，但是从既往的人类睡眠剥夺试验来看，一宿不睡脑子会崩溃、免疫会崩溃、代谢会崩溃……

（第二天上班的精神也会崩溃罢）